E2B

E2B wurde von der ICH, der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, als Standard für die elektronische Meldung von Nebenwirkungen definiert.
Die Bezeichnung E2B leitet sich von der entsprechenden Guideline 2b der ICH aus dem Bereich Efficacy ab - E 2b.

Einleitung

Für die Verwaltung von SAE-Meldungen wird im KKS Leipzig eSafetyNet, ein elektronisches SAE-Management Tool, eingesetzt, welches auch die elektronische Meldung von Nebenwirkungen an die zuständigen Behörden unterstützt.

E2B umfasst ca. 200 Datenfelder, welche mit Informationen zu einer Nebenwirkung gefüllt werden können. Die E2B-Guideline benennt alle diese Datenfelder und liefert Definitionen und Hinweise zu den einzelnen Felder. Zusätzlich wird auch angegeben in welchen Feldern kontrolliertes Vokabular, also Codelisten erwartet werden.
Im Zusammenhang mit der E2B-Guideline muss die Guideline 2 der ICH aus dem Bereich Multidisciplinary beachtet werden - M 2. In dieser Guideline wird das Datenformat der elektronischen Nebenwirkungsmeldungen und die Übertragung selbst (Ablauf der Meldung, Datenmodell, Verschlüsselungsalgorithmen) definiert. Die ICSR Attribute List im Anhang der Guideline liefert genaue Informationen über Datentyp, Feldgröße und Kodierungen.

Die elektronischen Nebenwirkungsmeldungen sollen als XML-Datein versendet werden. Eine DTD und Entity Relationship Diagramme, die den Aufbau und die Struktur der XML-Datein definieren befinden sich ebenfalls in der ICH Guideline M2.

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Motivation

Die Funktionalität zur Erzeugung E2B-koformer XML-Dateien mit eSafetyNet wurde duch den Hersteller implementiert.
Da eSafetyNet über ein Konfigurationstool vom Nutzer anpassbar ist, wurden im , KKS Leipzig umfangreiche Änderungen durchgeführt, um die hier etablierten Workflows abbilden zu können. Dies brachte den Nachteil mit sich, dass die implementierte E2B-Lösung des Herstellers nicht mehr korrekt funktionierte.
Aus diesem Grund wurde die Funktionalität nachprogrammiert und die KKS-spezifischen Anpassungen mit eingearbeitet.

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Zielsetzung

Ziel dieses Projektes war die Erstellung eines XML-Dokumentes, welches den Anforderungen der ICH Guidelines E2B und M2 entspricht. Die Daten zur Erstellung des XML-Dokuments sollten dabei aus eSafetyNet entnommen werden.

Mit Hilfe einer Oracle Forms Oberfläche soll es möglich sein das XML-Dokument zu konfigurieren. Dazu wird unter anderem den einzelnen XML-Tags die entsprechenden Items aus eSafetyNet zugeordnet. Änderungen an der eSafetyNet-Struktur werden mit dieser Lösung über die grafische Oberfläche nachgepflegt.
Ein weiterer Lösungsansatz implementiert eine starre Zuordnung der Items zu den DTD-Definitionen direkt in der Datenbank.

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Lösungsansätze

	Oracle Forms	feste Programmierung
XML-Erstellung	Die Implementierung soll mit Oracle's PL/SQL realisiert werden, da diese Infrastruktur bereits in der Arbeitsgruppe vorhanden ist und eSafetyNet ebenfalls auf einer Oracle Datenbank mit Oracle Forms aufbaut. Da Oracle keine Funktionalität zu Verfügung stellt, eine DTD zu parsen, ist die erste Aufgabe die DTD in der Datenbank in einer adäquaten Form abzulegen, damit der Zugriff per PL/SQL gewährleistet ist. Dazu wurde BNF als Repräsentation gewählt. Zudem wurden die Eigenschaften jedes Elementes in einer extra Tabelle gelistet. Die gewünschten Eigenschaften kann man in einer Parametertabelle vor dem Parsen angeben. Nach dem Parsen der DTD, kann mit Hilfe einer Oracle Form durch die Struktur grafisch navigiert werden. Als nächstes müssen den einzelnen XML-Tags Werte zugewiesen werden, d.h. es muss angegeben werden in welchen Items sich die Werte im eSafetyNet befinden. Diese Konfiguration ist über die Oracle Form möglich. Dazu ist es zum Einen notwendig, auf die Daten der Studiendefinition zuzugreifen, um die Pages, Items usw. in einer Auswahl in der Form anzubieten. Zum Anderen muss es möglich sein, auf die Daten der einzelnen Studien zuzugreifen, um die Korrektheit zu prüfen.	Die Daten werden aus den Tabellen mittels SQL-Statements ausgelesen und in eine Datei geschrieben. Die Abfrage der Werte erfolgt in der Reihenfolge, welche die DTD vorgibt. Mittels des XMLDOM-Packages kann eine XML-Struktur erzeugt werden, welche die eSafetyNet-Werte beinhaltet.
XML-Export	Wenn alle Angaben gemacht wurden, kann aus den gegebenen Informationen das XML-Dokument erstellt und an einen zu definierenden Ort abgelegt werden. Dazu ist ein Zugriff auf die einzelnen Studiendatenbanken nötig, um an die Daten zu gelangen.	Die erzeugte Datei wird aus der Datenbank exportiert und im Filesystem abgelegt. Dort können die eSafetyNet-Nutzer auf die Datei zugreifen, zum Upload in das EVWEB der EMEA. Die Datei wird ebenfalls in der Datenbank mit Nutzernamen und Uhrzeit gespeichert (Audittrail).
Dokumentation	Es wird zu jedem Schritt (und im Code selbst) eine angemessene Dokumentation erfolgen, um späteren Nutzern ein schnelles "Einlesen" in das implementierte Programm zu ermöglichen.
Vorteile	Die Oberfläche erleichtert das 'Einbauen' von Änderungen am System oder an der DTD. Vorgenommene Änderungen können kaskadiert, also weitergegeben werden an andere Studien (Gruppen).	Die Erzeugung umfangreicher XML-Dateien geht sehr schnell. Zudem können auch erforderlichen XML-Dateien (mehrere Empfänger zur gleichen Zeit erzeugt werden. Dies hat fast keine Auswirkungen auf die Generationszeit.
Nachteile	Die Erzeugung umfangreicher XML-Dateien dauert zu lange.	Änderungen in der Struktur der Items im eSafetyNet oder an der DTD müssen umständlich nachprogrammiert werden. Die Änderungen müssen für jede Studie (Gruppe) vorgenommen werden.

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Ergebnis / aktueller Stand

Das Projekt ist abgeschlossen und lieferte zwei Lösungen, von denen Lösung B derzeit in eSafetyNet integriert ist.

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Mögliche Anschlussprojekte

Im weiteren könnte eine Lösung für das Hochladen von Acknowledgement-Messages implementiert werden. Acknowledgement-Messages geben Auskunft über den Erfolg oder Misserfolg der elektronischen Meldung von Nebenwirkungen.

Ein weiteres Projekt wäre die Implementation einer automatischen Übermittlung der generierten XML-Dokumente aus eSafetyNet an die zuständigen Oberbehörden.

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