Verbundprojekt "Familiärer Darmkrebs" (HNPCC)

Das kolorektale Karzinom stellt mit etwa 61.000 Neuerkrankungen pro Jahr die zweithäufigste Tumorentität in Deutschland dar, wobei in etwa 20-30% der Fälle eine familiäre Häufung vorliegt. HNPCC (Hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom, auch Lynch-Syndrom genannt) ist eine autosomal-dominant vererbte Tumordisposition mit hoher Penetranz. Charakteristisch für das Syndrom ist das frühe Auftreten von überwiegend rechtsseitig lokalisierten kolorektalen Karzinomen, das Auftreten von syn- und metachronen kolorektalen Karzinomen sowie von Karzinomen anderer Organlokalisationen, vor allem in Endometrium, Nierenbecken/ableitenden Harnwegen, Dünndarm, aber auch in Magen, Ovarien, Gallengang, Gehirn und Haut.

Tumoren von Patienten aus HNPCC-Familien zeigen in etwa 80% der Fälle eine genomische Instabilität, die auf Replikationsfehler während der Tumorgenese schließen lässt. Die Ursache für die genomische Instabilität bei HNPCC-Patienten liegt in einer Keimbahnmutation in Genen, die für Proteine des DNA-Mismatch-Reparatur (MMR-)-Systems kodieren. Das MMR-System hat die Aufgabe, Fehler, die im Rahmen der Zellteilung bei der DNA-Replikation entstehen zu korrigieren. Zellen mit defektem MMR-System akkumulieren häufiger Mutationen in Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen, in deren Folge dann Tumoren entstehen. Bisher wurden Keimbahnmutationen in den MMR-Genen MSH2, MLH1, MSH6 und PMS2 festgestellt.

Der Nachweis einer pathogenen Keimbahnmutation bei einem Erkrankten ermöglicht eine prädiktive Diagnostik für alle Risikopersonen seiner Familie. Für Personen, die eine Keimbahnmutation in einem MMR-Gen tragen, wird ein allgemeines Tumorrisiko von 80-90% angegeben, wobei das kolorektale Karzinom mit Abstand die häufigste Tumorentität darstellt. Wegen des hohen Erkrankungsrisikos wird den HNPCC-Patienten und ihren Angehörigen ein engmaschiges Krebsfrüherkennungsprogramm empfohlen. Derzeit werden im Rahmen des Verbundprojekts "Familiärer Darmkrebs" - ab dem 25. Lebensjahr bzw. 5 Jahre vor dem Erstmanifestationsalter in der Familie - folgende Früherkennungsuntersuchungen einmal jährlich zeitlebens empfohlen: körperliche Untersuchung, Abdomensonographie, komplette Koloskopie, gynäkologische Untersuchung auf Endometrium- und Ovarialkarzinom einschließlich transvaginaler Sonographie, Urinzytologie, Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (nur bei familiär gehäuften Magenkarzinomen). Mehrere Studien belegen die mögliche Senkung der Inzidenz und Mortalität für das HNPCC-assoziierte kolorektale Karzinom durch regelmäßige Koloskopien. Die gegenwärtigen Früherkennungsempfehlungen für extrakolonische HNPCC-Tumoren hingegen sind derzeit noch nicht ausreichend gut evaluiert. Eine Überlegenheit einjähriger Untersuchungsintervalle ist nicht belegt, da grundsätzlich manifeste Karzinome auch bei kurzen Untersuchungsintervallen (so genannte Intervallkarzinome) beobachtet werden können.

Seit 1999 werden von der Deutschen Krebshilfe sechs interdisziplinäre Zentren für die Krebsvorsorge und Krebsfrüherkennung bei familiärem Darmkrebs gefördert. Mit der Konstitution dieses Verbundes wird in Deutschland erstmals versucht, die vorhandenen Kompetenzen auf dem Gebiet des erblichen Darmkrebses zu bündeln und damit einen Beitrag zur Verbesserung der Vorsorge und Früherkennung zu leisten. Wissenschaftliche Daten sollen unter anderem in den Bereichen der Diagnostik und Früherkennung erhoben und ausgewertet werden. Die Deutsche Krebshilfe hat damit auch im internationalen Vergleich eine Pionierrolle auf diesem Gebiet übernommen. Zu dem Verbundprojekt gehören Humangenetiker, Pathologen, Gastroenterologen und Chirurgen, außerdem eine Referenzpathologie und ein Dokumentationszentrum. Eine Studienleitkommission, in der die Standorte und alle Disziplinen vertreten sind, steuert das Gesamtvorhaben.

Das IMISE ist im Verbund verantwortlich für die Gewährleistung einer einheitlichen und qualitativ hochwertigen Dokumentation. Dazu wurde gemeinsam mit Vertretern aller beteiligten Zentren ein einheitliches Dokumentationskonzept entwickelt. Auf der Grundlage des Dokumentationskonzeptes erfolgte die Realisierung eines elektronischen Datenerfassungs- und Datenbanksystems, welches eine lokale Dateneingabe in den Zentren und ein zentrales Datenmanagement am IMISE erlaubt. Eine Studienassistentin überwacht die eingehenden Daten kontinuierlich auf Vollständigkeit, Plausibilität und Konsistenz und führt in den lokalen Zentren entsprechende Rückfragen durch. Derzeit sind insgesamt 3153 Familien mit HNPCC-Verdacht zentral erfasst. In 646 Familien konnte eine pathogene Mutation nachgewiesen werden. Bei 741 Angehörigen aus diesen Familien wurden prädiktive Testungen durchgeführt.

Das IMISE ist außerdem verantwortlich für die wissenschaftliche Auswertungen der Daten in enger Zusammenarbeit mit den beteiligten Wissenschaftlern. Erste Analysen zum Mutationsspektrum bei HNPCC, Ermittlung von Genotyp-Phänotyp-Beziehungen, Einfluss von modifizierenden Genen auf den klinischen Verlauf der Erkrankung sowie Optimierungsaspekten der diagnostischen Strategie sind bereits abgeschlossen und teilweise publiziert.

Projektleiter

Mitarbeiter

• Prof. Dr. Markus Löffler
  (Zentrumssprecher der Verbundprojekte)
• Dr. Christoph Engel
  (Projektgruppenleitung)
• Dr. Silke Zachariae
  (Biometrie)
• Marcus Wetzler
  (Biometrie)
• Ute Enders
  (Datenmanagement)
• Marlies Herold
  (Datenmanagement)
• Kerstin Wieland
  (Datenbankentwicklung)

Kooperation

• Ronald Speer
• Kerstin Wieland

Publikationen

• Plaschke J, Kruger S, Dietmaier W, Gebert J, Sutter C, Mangold E, Pagenstecher C, Holinski-Feder E, Schulmann K, Moslein G, Ruschoff J, Engel C, Evans G, Schackert HK

  Eight novel MSH6 germline mutations in patients with familial and nonfamilial colorectal cancer selected by loss of protein expression in tumor tissue.

  Hum Mutat 2004 Mar;23 (3):285.
• Plaschke J, Engel C, Krueger S, Holinski-Feder E, Pagenstecher C, Mangold E, Moeslein G, Schulmann K, Gebert J, von Knebel Doeberitz M, Rueschoff J, Loeffler M, Schackert HK, and The German HNPCC Consortium.

  Lower incidence of colorectal cancers and later age of disease onset in 27 families with pathogenic MSH6 germline mutations compared to families with MLH1 or MSH2 mutations.

  J Clin Oncol 2004 Nov; 22 (22):4486-94
• Mangold E, Pagenstecher C, Friedl W, Mathiak M, Buettner R, Engel C, Loeffler M, Holinski-Feder E, Müller-Koch Y, Keller G, Schackert HK, Krüger S, Goecke T, Möslein G, Kloor M, Gebert J, Kunstmann E, Schulmann K, Rüschoff J, Propping P, and The German HNPCC Consortium

  Spectrum and frequencies of mutations in MSH2 and MLH1 identified in 1721 German families suspected of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer.

  Int J Cancer; In press.
• Schulmann K, Brasch FE, Kunstmann E, Engel C, Pagenstecher C, Vogelsang H, Krueger S, Vogel T, Knaebel HP, Rueschoff J, Hahn SA, von Knebel Doeberitz M, Moeslein G, Schackert HK, Tympner C, Mangold E, Schmiegel W, and The German HNPCC-Consortium

  HNPCC-associated Small Bowel Cancer: Clinical, Genetic and Molecular Characteristics.

  Gastroenterology; In Press
• Krueger S, Bier A, Engel C, Mangold E, Pagenstecher C, von Knebel Doeberitz M, Holinski-Feder E, Moeslein G, Schulmann K, Plaschke J, Rüschoff J, Schackert HK, and The German HNPCC Consortium

  The p53 codon 72 variation is associated with the age of onset of hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC).

  J Med Gen; in press.