eSafety Net

Einleitung

Um ein ethisch vertretbares Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Anwendung von Arzneimitteln sicherstellen zu können, müssen auftretende Nebenwirkungen sorgfältig erfasst und dokumentiert werden. Änderungen in der Gesetzgebung zur Arzneimittelsicherheit wirken sich nicht nur auf den Umfang der Dokumentation dieser Nebenwirkungen aus, sondern fordern auch die Berücksichtigung neuer Meldewege und -pflichten sowie Meldeformate und Übertragungswege.

Um den gesetzlichen Anforderungen hinsichtlich Dokumentation und Meldung von Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen nachzukommen, wird im KKS Leipzig nach ausführlicher Marktanalyse und Produktvergleich eSafety Net der Firma eResearch Technology, Inc. eingesetzt.
Mit eSafety Net können SAEs erfasst, bewertet und entsprechend den gesetzlichen Vorgaben weitergeleitet werden.

AE/AR, SAE/SAR, SUSAR

Adverse Event (AE) / Unerwünschtes Ereignis
Ein Unerwünschtes Ereignis ist jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der Prüfpräparate verabreicht wurden, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. ( GCP-V)

Adverse Reaction (AR) / Nebenwirkung
Eine Nebenwirkung ist jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von seiner Dosierung. (GCP-V)

Serious Adverse Event (SAE) / Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis - Serious Adverse Reaction (SAR) / Schwerwiegende Nebenwirkung
Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder eine schwerwiegende Nebenwirkung ist jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, das oder die tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat. (GCP-V)

Unexpected Adverse Reaction / Unerwartete Nebenwirkung
Eine unerwartete Nebenwirkung ist eine Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt. (GCP-V)

Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) / Verdachtsfall einer Unerwarteten Schwerwiegenden Nebenwirkung
Ein Verdachtsfall einer Nebenwirkung liegt vor, wenn ein Angehöriger eines Gesundheitsberufes vermutet hat, dass die bei einem Patienten beobachtete schädliche und unbeabsichtigte Begleiterscheinung durch die Gabe des Arzneimittels verursacht wurde und entsprechend eine Nebenwirkung ist. ( 4. Bekanntmachung)
Ein SUSAR ist folglich ein unerwünschtes Ereignis, welches unerwartet (Unexpected), schwerwiegend (Serious) und vermutlich in kausalem Zusammenhang zu dem Prüfpräparat steht und demnach eine Nebenwirkung ist (Suspected Adverse Reaction).

Dokumentations- und Meldepflichten

Gemäß GCP-Verordnung bestehen für Prüfer, Sponsoren und für die nationalen Bundesoberbehörden verschiedene Dokumentations- und Meldepflichten.

Der Prüfer muss alle AEs und SAEs gemäß Prüfplan dokumentieren und den Sponsor unverzüglich über das Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses informieren.

Der Sponsor ist ebenfalls dazu verpflichtet alle AEs und SAEs, die ihm gemeldet werden zu dokumentieren. Er muss desweiteren jedem ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR) unverzüglich, spätestens innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden an die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-Kommission, die zuständigen Behörden anderer Mitgliedsstaaten in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer melden. Hat ein SUSAR zu einem Todesfall geführt oder ist lebensbedrohlich, dann müssen die oben genannten Einrichtungen und Personen unverzüglich, spätestens innerhalb von 7 Tagen nach Bekanntwerden informiert werden. Weitere wichtige Informationen müssen innerhalb von höchstens 8 weiteren Tagen übermittelt werden.
Der Sponsor muss während der Dauer der klinischen Prüfung einmal jährlich oder auf Verlangen einen Bericht über die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer zu erstellen. Dieser Bericht enthält auch eine Liste aller während der Prüfung aufgetretenen Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen und muss an die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-Kommission und an die zuständigen Behörden anderer Mitgliedsstaaten in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird übermittelt werden.

Die zuständige Bundesoberbehörde übermittelt alle Verdachtsfälle unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen (SUSARs) eines Prüfpräparates unverzüglich an die bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur eingerichtete Eudravigilanz-Datenbank.

Case Report Form

Die Dokumentation der SAEs beim Prüfer erfolgt auf einem SAE-CRF. Dieser wurde vom KKS Leipzig standardisiert, um auch die Anforderungen an die elektronische Meldung von Nebenwirkungen erfüllen zu können. Das Formular wird in den einzelnen Studien nur minimal angepasst.
Sobald die Minimalkriterien für die Meldung des SAE beim Prüfer vorliegen, muss die Initialmeldung via Fax erfolgen. Follow-up Meldungen werden ebenfalls auf diesem SAE-CRF dokumentiert und unverzüglich vom Prüfer an den Sponsor weitergeleitet.

Dateneingabe

Die Dateneingabe erfolgt im KKS Leipzig direkt in eSafety Net. Alle Informationen zu einem SAE werden in einem sogenannten Fall zusammengefasst. Wird ein Fall erstmals gemeldet, so werden die Daten in Version 1 dieses Falles eingegeben. Für Follow-up Informationen wird eine neue Version des Falles erzeugt. Dies entspricht einer Kopie der zuvor eingegebenen Daten. In dieser neuen Version können die Daten entsprechend geändert bzw. ergänzt werden. Der Aufruf älterer Versionen ist jederzeit möglich, eine Änderung jedoch nicht. Dieser Vorgang der Versionierung kann beliebig oft wiederholt werden.

eSafety Net wurde für die Nutzung im KKS Leipzig so angepasst, dass eine Verbindung zwischen der Arzneimittelsicherheits-Datenbank (eSafety Net) und der verwendeten Studiendatenbank (eData Management/eData Entry oder Oracle Forms) besteht.
Die Verbindung wird auf der Startseite der Dateneingabe, der STDYDATA-Page, einmal pro Studie definiert und wird für alle Fälle dieser Studie übernommen. In eSafety Net besteht danach die Möglichkeit auf Zentrums- und Patienten-IDs aus der Studiendatenbank zuzugreifen.

Auf weiteren Seiten werden alle relevanten und erforderlichen Informationen zu dem Fall erfasst. Die Datenbank entspricht dabei den Anforderung nach ICH-E2B und ICH-M2.

Zur Gewährleistung der Datenintegrität enthält eSafety Net weit über 100 Prüfregeln, die Plausibilitätsprüfungen auf den Daten durchführen. Gefundene Diskrepanzen werden im Query-Management begutachtet und gegebenenfalls an den Prüfer zur Korrektur übergeben. Plausibilitätsprüfungen werden asynchron zur Dateneingabe durchgeführt (automatischer Prozess jede Nacht). Die Eingabeoberfläche beinhaltet aber auch Prüfregeln, welche bereits während der Dateneingabe ausgeführt werden und z.B. zwingend erforderliche Eingaben anmahnen.

Medizinische Begutachtung

Zur Entscheidung, ob es sich bei einem SAE um ein SUSAR handelt, ist eine medizinische Zweitbegutachtung beim Sponsor notwendig. Diese kann durch einen Mediziner am KKS Leipzig oder durch den Leiter der klinischen Prüfung erfolgen.
Im Rahmen dieser Zweitbegutachtung wird bewertet, ob möglicherweise ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten des SAE und der Verabreichung des Prüfpräparates besteht. Zudem muss beim Sponsor entschieden werden, ob es sich um ein erwartetes oder ein unerwartetes Ereignis handelt.
Das Ergebnis dieser Zweitbegutachtung wird ebenfalls in eSafety Net eingegeben.

Alle Diagnosen und Sypmtome müssen gemäß der Europäischen Leitlinie ENTR/CT 3 mit MedDRA kodiert werden.
Diese Kodierung kann mit Hilfe von eSafety Net automatisch durchgeführt werden. Sollte eine automatische Kodierung nicht möglich sein, so wird eine manuelle Kodierung erforderlich. Die manuelle Kodierung einer Diagnose muss jedoch nur einmal durchgeführt werden, da eSafety Net die Möglichkeit bietet Synonyme zu definieren. Bei erneutem Auftreten dieser Diagnose, ist eine automatische Kodierung durch Zugriff auf die vorher definierten Synonyme möglich.

Datenübertragung zur Studiendatenbank

Wie bereits beschrieben, besteht im KKS Leipzig eine Verbindung zwischen eSafety Net und der entsprechenden Studiendatenbank (eData Management/Oracle Forms). Mit Hilfe dieser Datenbankverbindung können nicht nur in eSafety Net auf Daten aus der Studiendatenbank zugegriffen werden, es werden auch Daten aus eSafety Net an die Studiendatenbank übergeben.
In der Studiendatenbank existieren definierte Tabellen, welche im Falle eines SAEs für den entsprechenden Patienten mit essentiellen Daten aus eSafety Net gefüllt werden. An die Studiendatenbank werden dabei Informationen über Beginn und Ende des SAE, die MedDRA-Diagnose und auch im Falle des Todes das Todesdatum übergeben.

Reporting

Das KKS Leipzig kann mit Hilfe von eSafety Net den erforderlichen Meldepflichten nach GCP-V §13 nachkommen.
Demnach werden die Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-Kommission, alle weiteren zuständigen Oberbehörden und alle an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer über das Auftreten eines SUSAR gemäß den vorgeschriebenen Meldefristen informiert.
In den aktuell am KKS Leipzig laufenden Studien wird diese Einzelfallmeldung papierbasiert durchgeführt. Dafür wird das CIOMS I-Formular verwendet.

Zukünftig sollen alle zuständigen Oberbehörden elektronisch über das Auftreten eines SUSAR informiert werden. Der für diese Meldeform notwendige E2B-Export ist mit eSafety Net möglich.
eSafety Net erzeugt eine valide XML-Datei entsprechend der von der ICH herausgegebenen DTD.
Die eigentliche elektronische Meldung des SUSAR an die Oberbehörden wird mit EV-Post, der Message Posting Funktion des EVWEB erfolgen. Der erforderliche Test zur Nutzung dieser Sendefunktion mit der EMEA ist bereits erfolgreich abgeschlossen.
Entsprechende Test mit den einzelnen zuständigen Oberbehörden stehen noch aus.

Line-Listings und Summary Tabulations für die Erstellung der jährlichen Sicherheitsberichte können ebenfalls mit Hilfe von eSafety Net per Knopfdruck erstellt werden.

Erinnerungen

Für SUSARs gelten die bereits oben beschriebenen Meldefristen entsprechend GCP-V §13.
Damit diese Meldefristen im KKS Leipzig eingehalten werden, erzeugt eSafety Net eMails, welche an die entsprechenden Mitarbeiter verschickt werden, um sie an noch ausstehende Aufgaben zu erinnern. Dazu zählen Erinnerungen an die Medizinische Zweitbegutachtung, an zu erstellende Dokumente, der Versand von Dokumenten und auch offene Rückfragen zu den einzelnen SAEs.
Die Mitarbeiter werden täglich an das bestehende Problem erinnert, bis es gelöst wird.

Biometrische Auswertung

eSafety Net besitzt eine integrierte SAS-Schnittstelle. Alle Fälle können über diese exportiert werden. Ein direkter Datenbankzugang (ODBC auf Oracle) ist ebenfalls möglich. Die Fälle können auch als CSV ausgegeben und in beliebige andere Statistikprogramme (z.B. R, S-Plus, SPSS) eingelesen werden.
Durch die bestehende Datenbankverbindung zwischen eSafety Net und der Studiendatenbank lassen sich bereits zur Laufzeit einer Studie Informationen über SAEs und die gesammelten Studiendaten verbinden und auswerten.

Literatur

• GCP-Verordnung auf der Website der Ethikkommission an der Medizinischen Fakultät der Universität Bonn
• 4. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen und Arzneimittelmissbrauch durch das BfArM
• E2B-Guideline von der ICH

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